2020-01-14 12:30:18 热度:

测序江湖从春秋五霸到三国演义

被illumina发布新品NextSeq1000和2000的新闻刷屏了,有2个人让我点评一下,那我就点评一下吧。不过人微言轻,说的不一定对,就准备简单说两句吧,现在社会谁不都都可以说几句吗,那些快手抖音上的歪瓜裂枣都经常发一些歪理邪说吗。


illumina的常规升级

如果是混迹测序行业有些年头了,应该都知道,illumina一般都是每年在的JP摩根健康大会(JPM)上对测序仪器进行升级,这个类似IT行业和数码行业,已经是一种习惯操作,例如每年的CES上一些公司发布新品,2月的MWC上三星升级Galaxy,9月iPhone升级。因此illumina这次产品发布会属于常规操作,也没什么让人激动的,真正让大家比较激动的是前几年发布的HiseqXten,将人全基因组测序降到1000美金一下,还有后来新的Noseq系列,进一步提升测序性能。由于illumina的边合成边测序SBS已经非常完善了,从2007年到现在已经都14年了,每次都是老三样:产量提升,准确性提高,价格下降。由于核心技术不变,每次都是换汤不换药,这么多年测序读长也没能突破2x300bp。所以,我就是看看产品名称和一些常规指标,我真不知道你们激动个什么劲,就像抖音上大家激动的打卡各种网红景点,只能暴露你没见过世面。

illumina依然是老大哥

其实我是非常期待illumina能够收购Pacbio,然后充分整合这两项技术的优势,illumina的优点非常明显了,高通量,准确性,价格低,这些特点才让它成为江湖老大,而Pacbio单分子,长度长,也是通过荧光测序,如果illumina收购Pacbio成功,整合两者的技术优势,真的是“取长补短”,对整个测序行业都是一件好事儿,但是现在这事儿黄了,在2017年OxfordNanopore上市的时候,笔记就在朋友圈点评过Nanopore短期内对illumina冲击不大,而是对Pacbio影响非常大,结果不久之后就有illumina要收购的消息,笔者又发朋友圈预测,illumina要收购Pacbio,就会促进BGIseq和nanopore合作,后来也是这样,难道我是预言家吗,当然不是,各行各业不都是这样吗,“大英帝国没有永恒朋友,也没有永恒的敌人,只有永恒的利益”。以前illumina一家独大,我们看一下NCBISRA数据库统计的数据就能看到其中端倪。截止到2019年,SRA数据库中测序的样品中,illumina占了绝对优势。illumina样品所占比例在90.54%。不过这其中一些测序平台已经退出市场了,比如454,abi,helicos等,还有很多临床检测样品并没有纳入统计,还有OxfordNanopore才商业化不久,所以看起来落后。

老大并不好当

由于illumina没有收购成功Pacbio,这给老大未来带了诸多不确定性,大家都知道长度长的对于整个测序行业的重要价值,长度长并不是单单是数量上的提升,而是颠覆性的改变,OxfordNanopore越来越完善,目前只是准确性稍微差一些,但是正在快速进步,目前已经在读长上对illumina压倒性的优势,而且还有实时,便携的诸多优点,通量上也快速提高,单个芯片的产量都达到200多G了,PromethION48 24小时测序最大可以产出9.6T数据,单个碱基的价格已经逐渐下降了,并且还能够进行RNAseq直接测序,甲基化测序,可以说除了准确性,每一个特点都碾压illumina,如果准确性能够提高到95%以上,那么illumina的老大地位将岌岌可危。这是两个时代的产品,对比起来不公平,那么与illumina同一次世代的BGIseq也在穷追不舍,所有性能指标对标illumina,价格腰斩illumina,在科研和临床市场都越来越有竞争力,这充分体现了中国制造行业的优势——东西比你好或者和你差不多,但是价格是你的一半。

还有一点,由于illumina超高的通量,这是它的优势,但目前也成为了绊脚石,就像当年黑莓由于质量太好了,影响了自己的销量,因为大家没那么频发的换机需求了。目前有很多illumina测序仪开机率并不高,很多公司的测序仪都成为了摆设,因为大家发现开机成本高,不如外送测序划算。所以,illumina不得不推出一些小型的设备,例如这次的nextseq1000与2000系列产品。

 

从春秋五霸到三国演义

测序市场有竞争其实是好事,最终获益的是消费者和整个生命科学领域,例如手机芯片领域,前两年市场上高通一家独大,每年挤牙膏式的升级,2019年被华为逼的一年之内连发855,855plus,865三款旗舰处理器。其实测序行业看起来竞争很激烈,但其实也还可以,因为这个市场不是零和游戏,而是整体都在快速增长,数据量每年都在指数级增长。例如大家都熟知的测序行业的超摩尔定律,测序数据翻倍增长的时间越来越短,价格越来越低。

所以,由于还有无数的生物样品没有被测序出来,测序市场的蛋糕足够大,每一个平台都能占据一部分市场,只不过illumina的市场比例会逐渐被OxfordsNanopore和BGIseq蚕食。我想最开心的其实应该是传统计算机硬件厂商了。需要更多的硬盘存储数据,需要更多的CPU和内存进行计算,需要更多的Nvidia显卡进行加速运算。这其中Pacbio和Ion虽然测序数据量也会增长,但市场份额会逐渐减小,最终也逃不出被淘汰的命运。所以,算上454和ABI,这就是战国七雄到春秋五霸,再到三国演义,谁将一统天下呢,拭目以待吧。

 

 

完美的测序

 

如果20世纪的科技革命是由IT技术驱动的,那么很显然,21世纪将会有测序技术驱动,测序技术发展将近40年,人类想到各种各样的方案来识别基因组上的ATCG四种碱基,将这些化学物质进行信号方法,分别转换为了光信号,离子PH值信号以及电信号,不过截止到目前为止,还没有一种完美的解决方案,这也是为什么目前市场上一二三代测序技术并存。

那么什么是一个理想的测序技术呢?衡量测序技术好坏主要有准确性,读长,通量,价格,易用性等几个方面。这么来衡量,目前没有完美的方案,纳米孔测序技术有这个潜质,但依然有很多技术问题不好解决。

其实有一个现象非常有意思,目前全球可以制造测序仪的一共有三个国家,英国、美国和中国。英国是老牌资本主义,基础科学方面一直很强;美帝作为目前世界老大,有资本有技术,擅长商业运作,我们中国人民擅长模仿学习,师夷长技,消化吸收。但不管哪种方式,殊途同归。在当前这么激烈的基因测序行业,拥有测序仪才能掌握行业命脉,很荣幸,中国参与其中了。

测序这件事实在太难了,在测序发展过程中,科学家尝试了各种方案,这其中有些成功了,有些逐渐被淘汰了,还有很多胎死腹中了,但是无论哪种尝试,都值得我们致以最崇高的敬意,因为他们都为生命科学的发展做出了很大的贡献。

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